Selama awal 1930-an di Chicago, kereta lintas benua, Flying Pussyfoot, memulai perjalanan legendarisnya yang akan meninggalkan jejak darah di seluruh negeri. Pada saat yang sama di New York, ilmuwan ambisius Szilard dan asistennya Ennis mencari botol yang hilang dari ramuan keabadian. Selain itu, perang antara kelompok mafia semakin buruk. Di papan Advena Avis, pada tahun 1711, para alkemis hendak mempelajari harga keabadian.
Berdasarkan novel ringan pemenang penghargaan dengan nama yang sama, Baccano! mengikuti beberapa peristiwa yang pada awalnya tampak tidak berhubungan, baik dalam waktu maupun tempat, tetapi merupakan bagian dari kisah yang jauh lebih besar — salah satu alkimia, bertahan hidup dan keabadian. Menyatukan acara-acara ini bersama adalah calon pencuri yang baik hati, Isaac dan Miria, menghubungkan berbagai orang, semuanya dengan ambisi dan agenda tersembunyi mereka sendiri, dan menciptakan ikatan seumur hidup dan konsekuensi bagi semua orang yang terlibat.
