Dunia sudah mendekati akhir karena “Keputusasaan Terakhir” memicu sebuah “Yang Terbesar”, “Yang Mengerikan dan Paling Tragis”. Untuk menyelamatkan dunia maka di bentuklah sebuah Future Foundation. Naegi Makoto dituduh berkhianat karena melindungi “Sisa Keputusasaan”. Saat detik-detik akhir untuk menentukan hukuman yang akan di berikan di pertemuan selanjutnya mereka justru terjebak oleh Monokuma yang memiliki segera memulai “Pembunuhan Akhir”.
Sesaat itu juga semua orang yang ada di lokasi diberikan obat penenang dan gelang aneh yang terpasang dipergelangan tangan mereka. Untuk mencegah hal buruk seseorang yang ingin berkhianat yang mungkin ingin membunuh anggota Future Foundation.
