Sebuah senjata exoskeleton yang direkayasa oleh Jepang, Infinite Stratos (IS) hanya dapat diujicobakan oleh wanita. Kekuatan dan kekuatan tempurnya begitu besar sehingga perjanjian internasional telah ditandatangani melarang penggunaannya sebagai aset militer.
Ketika diketahui bahwa Ichika Orimura yang berusia 15 tahun adalah satu-satunya laki-laki yang mampu mengendalikan IS, ia secara paksa terdaftar di Akademi Infinite Stratos: sekolah asrama khusus wanita, siswa yang lulus menjadi pilot IS. Di sekolah pelatihan ini, Ichika bersatu kembali dengan dua teman masa kecilnya, Houki Shinonono dan Lingyin Huang, dan berteman dengan Cecilia Alcott, perwakilan IS dari Inggris.
Dipandu oleh pilot legendaris Chifuyu Orimura — guru wali kelas mereka yang ketat dan kakak Ichika — Ichika dan gadis-gadis akan perlu menggunakan semua yang mereka miliki untuk membela diri dan akademi mereka melawan bahaya yang akan timbul selama kehidupan sekolah mereka yang mendebarkan.
