Kekkai Sensen mengambil lokasi di tempat yang dinamakan Hellsalem’s Lot, yang sebelumnya merupakan kota New York.
Semuanya berubah dalam waktu satu malam, dimana pada saat itu terbuka portal ke dunia lain yang mengakibatkan munculnya monster-monster dari dunia tersebut.
Walhasil, manusia dan para monster-monster tersebut hidup berdampingan di Hellsalem’s Lot ini.
..Ceritanya sendiri berkisah tentang seorang pemuda bernama Leonardo Watch yang memiliki kekuatan ‘Kamigami no Higan’ (All-seeing Eyes of the Gods)
Tujuan ia datang ke Hellsalem’s Lot adalah untuk memecahkan misteri dibalik kekuatan matanya tersebut sekaligus untuk menolong adik perempuannya yang sakit.