Takashi Natsume, ahli youkai yang pemalu dan pengarang dari Book of Friends, melanjutkan perjalanannya menuju pemahaman diri dan penerimaan dengan bantuan teman baik baru maupun lama. Sekutu terpentingnya masih pengawal rakus dan pencinta sake, roh serigala yang sombong tapi sangat protektif, Madara — atau Nyanko-sensei, seperti yang dipanggil Madara ketika dia biasa menyamar sebagai kucing gemuk yang sederhana dan sederhana.
Natsume, sementara terpisah dari Nyanko-sensei, disergap dan diculik oleh sekelompok youkai bertopeng dan mirip monyet yang aneh, yang telah membawanya ke hutan ketika mereka mati-matian mencari Book of Friends. Menyadari bahwa “pelayannya” telah dibawa keluar dari bawah hidungnya, Nyanko-sensei meminta bantuan teman-teman youkai Natsume dan melakukan operasi penyelamatan. Namun, hutan arwah monyet menyimpan banyak musuh berbahaya, termasuk Klan Matoba, musuh lama Natsume.
Membentang dari tempat persembunyian yang hebat dari Matoba ke rumah masa kecil Natsume sendiri, Natsume Yuujinchou Shi adalah kembalinya penyapu tetapi akrab ke dunia bahaya dan persahabatan, di mana Natsume akhirnya akan menghadapi setan masa lalunya sendiri.
